“返老还童药”会出现吗?“生理年龄逆转”可能吗?

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2019年9月5日,《自然》杂志发表了一个文章,题目是“First hint that body’s ‘biological age’ can be reversed”,副标题“In a small trial, drugs seemed to rejuvenate the body’s ‘epigenetic clock’, which tracks a person’s biological age. ”
粗略翻译过来标题是“‘生理年龄’可逆转的首个线索”,副标题:“小规模实验中,药物使表观遗传时钟重获活力,表观遗传时钟显示人的生理年龄”。

研究内容

此研究主要是为了看重组生长激素rhGH是否可以阻止甚至逆转免疫系统衰老。这个研究全称是 Thymus Regeneration, Immunorestoration, and Insulin Mitigation trial即胸腺再生、免疫恢复和胰岛素缓解实验,简称TRIIM实验。

实验发现,受试者的免疫系统有一定程度的恢复,有些相关疾病的风险指数出现降低。受试者在1年疗程结束后,表观遗传年龄年轻了2.5岁,治疗结束后6个月表观遗传年龄保持年轻了1.5岁。

逻辑是这样:首先免疫系统衰老是生理衰老的表现之一,但不是唯一特征。如果证明免疫系统衰老可以逆转,那么就说明生理衰老也可能会被逆转。总之,免疫系统的年轻程度可以一定程度上体现整体年轻程度。

实验中的脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍主要是为了降低生长激素的不良反应,比如对高胰岛素血症和糖尿病的诱发作用。

实验流程:

  • 第一周,只给生长激素
  • 第二周,生长激素+DHEA
  • 第三周,生长激素+DHEA+二甲双胍
  • 第四周,调整。
  • 在2/3/4/6/9/12月,收集血液

关于实验的特点:

  • 样本数量小。两组共10名健康中年男性,年龄51-65岁。
  • 1年中只有两次采血
  • 主要观察rhGH对胸腺是否有阻止免疫系统衰老有用
  • 药物出现副作用
  • 不能确定/排除某单一药物的作用

各个实验要素

胸腺Thymus

胸腺是属于较早衰老的淋巴器官,T细胞的发源地,随着年龄过了青春期,胸腺就开始衰老萎缩,中间的场地渐渐由脂肪填充。胸腺衰老会使T细胞数量和质量下降,降低免疫功能。长寿者中胸腺往往衰老较慢,所以胸腺的衰老和健康长寿之间有一定的关联。这个实验就是想办法让胸腺再生,一定程度修复免疫系统。

生长激素GH

生长激素能促骨骼生长,对于胸腺营养供给起重要作用。但是同时它会诱发糖尿病。而为了抑制糖尿病的诱发,实验者结合了脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍两种药,以反制糖尿病的诱发。

下图是一个受试者实验前和实验后9个月对胸腺核磁共振图像,左为之前。白线内是胸腺,可以看到治疗后的右图白线内黑点增多,代表非脂肪组织增多,也就是胸腺组织在本来是主要脂肪的地方长了出来,胸腺密度增加。

胸腺密度增加 - 土人仓库

DHEA脱氢表雄酮

脱氢表雄酮是肾上腺分泌的一种类固醇,是雌激素和雄激素的一个前体,在人体内作用与睾酮类似。DHEA会随着年龄增长而自然降低。

2013年对1353名老年男性的荟萃分析发现,DHEA的补充与减少脂肪量有关,而其他很多指标都没变化,没变化的包括血糖代谢、脂质、性功能、骨骼健康以及生活质量。

对于肾上腺皮质功能不全的妇女用DHEA补剂可能会改善生活,改善抑郁症状,但对焦虑和性功能没什么影响。

DHEA在这里加进来也是为了抑制生长激素的副作用,作者是认为DHEA对胸腺不起到促进作用的,但是不排除DHEA对胸腺的联系,

二甲双胍

研究说:不排除二甲双胍的作用。因为这个药加进来的目的就是为了降低生长激素的副作用。
二甲双胍是传统上对应2型糖尿病的药物,但它貌似潜力无限,针对二甲双胍的研究还包括慢性肝病辅助治疗、抗肿瘤研究、对线虫/小鼠/果蝇延长寿命作用、多囊卵巢综合征研究等等。

同时副作用也包括乳酸血症、肠胃反应、阻碍B12吸收造成贫血

CD38与NAD+指标

CD38指标减少, 免疫细胞亚群和细胞因子相应改善
CD38表达增加是造成鼠类NAD+辅酶I耗尽的主要原因。NAD+是nicotinamide adenine dinucleotide或叫辅酶I,是细胞代谢中不可或缺的用于传递氢离子的辅酶,NAD+会随着年龄增长而减少。所以研究者发现的是CD38指标降低了至少12个月。推断是如果CD38降低,那么可能NAD+辅酶I就不会耗尽,那么免疫细胞可能就会保持活力。

表观遗传年龄

表观遗传年龄是 Epigenetic Age(EA),通过生物指标来测量。而实际年龄是Chronological Age(A),就是此研究用来对比的年龄。

而实际受试者在进入实验之前的平均表观年龄已经比实际年龄低了3.95年,用公式是:
EA-A=-3.95

而受试者在接受治疗12个月后比治疗之前年轻了2.5年,就是用12个月时年轻的岁数减去治疗之前年轻的岁数,公式表示:
(EA-A)12- (EA-A) 0=-2.5

实验结果

三种药共同使用的情况下,实验12个月时表观年龄比实验前平均年轻2.5岁,实验18个月时平均依旧年轻1.5岁。但是需要注意的是表观年龄是构成生理年龄的一个测量手段之一,还有其他的测量方法比如端粒长度、符合生物标志等,我们可以说是有降低生理年龄的潜力,但还不能确定。

另外,药物组合促进了胸腺再生,使CD38表达降低从而让NAD+增加。胸腺再生和免疫系统年龄相关,而NAD+也与年龄相关。

是返老还童药还是噱头?

所以文章的题目和结论都没问题,确实实验表明这种药物组合可以降低表观年龄。但是中文媒体的翻译则包含了“生理年龄逆转”,或者让二甲双胍喧宾夺主,让大家以为是二甲双胍让人年轻了,甚至成为了“返老还童药”,这种题目就属于噱头了。

最后我画了个图,方便嫌字太多的人理解这个实验内容。左侧三个为实验药品,黄底字体是实验发现,绿色代表促进作用,红色代表抑制作用,红圈代表负面效果。

‘生理年龄’可逆转的首个线索”实验总结 - 土人仓库

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参考链接:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13028#acel13028-fig-0005
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w

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