“返老还童药”会出现吗？“生理年龄逆转”可能吗？

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2019年9月5日，《自然》杂志发表了一个文章，题目是“First hint that body’s ‘biological age’ can be reversed”，副标题“In a small trial, drugs seemed to rejuvenate the body’s ‘epigenetic clock’, which tracks a person’s biological age. ”
粗略翻译过来标题是“‘生理年龄’可逆转的首个线索”，副标题：“小规模实验中，药物使表观遗传时钟重获活力，表观遗传时钟显示人的生理年龄”。

研究内容

此研究主要是为了看重组生长激素rhGH是否可以阻止甚至逆转免疫系统衰老。这个研究全称是 Thymus Regeneration, Immunorestoration, and Insulin Mitigation trial即胸腺再生、免疫恢复和胰岛素缓解实验，简称TRIIM实验。

实验发现，受试者的免疫系统有一定程度的恢复，有些相关疾病的风险指数出现降低。受试者在1年疗程结束后，表观遗传年龄年轻了2.5岁，治疗结束后6个月表观遗传年龄保持年轻了1.5岁。

逻辑是这样：首先免疫系统衰老是生理衰老的表现之一，但不是唯一特征。如果证明免疫系统衰老可以逆转，那么就说明生理衰老也可能会被逆转。总之，免疫系统的年轻程度可以一定程度上体现整体年轻程度。

实验中的脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍主要是为了降低生长激素的不良反应，比如对高胰岛素血症和糖尿病的诱发作用。

实验流程：

• 第一周，只给生长激素
• 第二周，生长激素+DHEA
• 第三周，生长激素+DHEA+二甲双胍
• 第四周，调整。
• 在2/3/4/6/9/12月，收集血液

关于实验的特点：

• 样本数量小。两组共10名健康中年男性，年龄51-65岁。
• 1年中只有两次采血
• 主要观察rhGH对胸腺是否有阻止免疫系统衰老有用
• 药物出现副作用
• 不能确定/排除某单一药物的作用

各个实验要素

胸腺Thymus

胸腺是属于较早衰老的淋巴器官，T细胞的发源地，随着年龄过了青春期，胸腺就开始衰老萎缩，中间的场地渐渐由脂肪填充。胸腺衰老会使T细胞数量和质量下降，降低免疫功能。长寿者中胸腺往往衰老较慢，所以胸腺的衰老和健康长寿之间有一定的关联。这个实验就是想办法让胸腺再生，一定程度修复免疫系统。

生长激素GH

生长激素能促骨骼生长，对于胸腺营养供给起重要作用。但是同时它会诱发糖尿病。而为了抑制糖尿病的诱发，实验者结合了脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍两种药，以反制糖尿病的诱发。

下图是一个受试者实验前和实验后9个月对胸腺核磁共振图像，左为之前。白线内是胸腺，可以看到治疗后的右图白线内黑点增多，代表非脂肪组织增多，也就是胸腺组织在本来是主要脂肪的地方长了出来，胸腺密度增加。

DHEA脱氢表雄酮

脱氢表雄酮是肾上腺分泌的一种类固醇，是雌激素和雄激素的一个前体，在人体内作用与睾酮类似。DHEA会随着年龄增长而自然降低。

2013年对1353名老年男性的荟萃分析发现，DHEA的补充与减少脂肪量有关，而其他很多指标都没变化，没变化的包括血糖代谢、脂质、性功能、骨骼健康以及生活质量。

对于肾上腺皮质功能不全的妇女用DHEA补剂可能会改善生活，改善抑郁症状，但对焦虑和性功能没什么影响。

DHEA在这里加进来也是为了抑制生长激素的副作用，作者是认为DHEA对胸腺不起到促进作用的，但是不排除DHEA对胸腺的联系，

二甲双胍

研究说：不排除二甲双胍的作用。因为这个药加进来的目的就是为了降低生长激素的副作用。
二甲双胍是传统上对应2型糖尿病的药物，但它貌似潜力无限，针对二甲双胍的研究还包括慢性肝病辅助治疗、抗肿瘤研究、对线虫/小鼠/果蝇延长寿命作用、多囊卵巢综合征研究等等。

同时副作用也包括乳酸血症、肠胃反应、阻碍B12吸收造成贫血

CD38与NAD+指标

CD38指标减少， 免疫细胞亚群和细胞因子相应改善
CD38表达增加是造成鼠类NAD+辅酶I耗尽的主要原因。NAD+是nicotinamide adenine dinucleotide或叫辅酶I，是细胞代谢中不可或缺的用于传递氢离子的辅酶，NAD+会随着年龄增长而减少。所以研究者发现的是CD38指标降低了至少12个月。推断是如果CD38降低，那么可能NAD+辅酶I就不会耗尽，那么免疫细胞可能就会保持活力。

表观遗传年龄

表观遗传年龄是 Epigenetic Age(EA)，通过生物指标来测量。而实际年龄是Chronological Age(A)，就是此研究用来对比的年龄。

而实际受试者在进入实验之前的平均表观年龄已经比实际年龄低了3.95年，用公式是：
EA-A=-3.95

而受试者在接受治疗12个月后比治疗之前年轻了2.5年，就是用12个月时年轻的岁数减去治疗之前年轻的岁数，公式表示：
(EA-A)12- (EA-A) 0=-2.5

实验结果

三种药共同使用的情况下，实验12个月时表观年龄比实验前平均年轻2.5岁，实验18个月时平均依旧年轻1.5岁。但是需要注意的是表观年龄是构成生理年龄的一个测量手段之一，还有其他的测量方法比如端粒长度、符合生物标志等，我们可以说是有降低生理年龄的潜力，但还不能确定。

另外，药物组合促进了胸腺再生，使CD38表达降低从而让NAD+增加。胸腺再生和免疫系统年龄相关，而NAD+也与年龄相关。

是返老还童药还是噱头？

所以文章的题目和结论都没问题，确实实验表明这种药物组合可以降低表观年龄。但是中文媒体的翻译则包含了“生理年龄逆转”，或者让二甲双胍喧宾夺主，让大家以为是二甲双胍让人年轻了，甚至成为了“返老还童药”，这种题目就属于噱头了。

最后我画了个图，方便嫌字太多的人理解这个实验内容。左侧三个为实验药品，黄底字体是实验发现，绿色代表促进作用，红色代表抑制作用，红圈代表负面效果。

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参考链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13028#acel13028-fig-0005
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w

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